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- 일반적으로 측두엽과 인접한 뇌 영역에서 기억에 중요한 뇌 영역이 먼저 손상
- 알츠하이머병의 4가지 하위 유형은 해로운 타우 피브릴의 확산 패턴과 증상에 따라 구별
- 높은 APOE 유전자 발현 부위와 타우 피브릴 및 세포 손상 부위 사이에 밀접한 일치
- 종종 전두엽, 측두엽, 해마 및 편도체였다. 정확히 대부분의 알츠하이머 환자의 전형적인 치매 증상을 담당하는 영역

알츠하이머가 시작되는 곳
위험 유전자의 국소 활동이 가장 영향을 받는 뇌 영역을 결정한다.

뇌에서 알츠하이머병이 뇌 세포를 먼저 죽게 만드는 위치는 영향을 받는 모든 사람에게 동일하지 않다. 많은 사람들에게 저하가 기억 센터에서 시작되는 반면 다른 사람들에게는 시각 및 언어 장애가 가장 먼저 나타난다. 연구팀은 이제 그 이유를 명확히 할 수 있었다. 따라서 뇌에서 APOE-4와 같은 위험 유전자 변이체의 국부적으로 다른 활동은 아밀로이드 및 타우 단백질의 해로운 덩어리가 처음 형성되는 위치를 결정하는 데 결정적인 역할을 한다. 

▲ 빨간색과 주황색 영역은 뇌에서 위험 유전자 APOE-4의 활동이 높은 뇌 영역을 보여준다(위). 이 패턴은 이러한 알츠하이머 환자에게서 가장 해로운 타우 단백질이 축적된 영역과 강력하게 일치함을 보여준다. © Diana Hobbs / Washington University

알츠하이머 치매의 첫 증상이 인지되기 전에 잘못 접힌 아밀로이드 베타와 타우 단백질이 영향을 받은 사람의 뇌에 축적된다. 그들은 뇌 세포의 쇠퇴와 진행성 정신 장애의 원인으로 간주된다. 일반적으로 측두엽과 인접한 뇌 영역에서 기억에 중요한 뇌 영역이 먼저 손상되기 때문에 알츠하이머병은 일반적으로 건망증과 방향 문제를 통해 처음 나타난다.

그러나 항상 그런 것은 아니다. "기억력 문제보다 언어 또는 시력 문제가 먼저 발생하는 알츠하이머병의 일부 비정형 사례가 있다. 그의 뇌를 보면 언어 및 시각 센터에 손상이 있는 것을 볼 수 있지만 기억 센터에는 거의 손상이 없다." 이제 알츠하이머병의 4가지 하위 유형은 해로운 타우 피브릴의 확산 패턴과 증상에 따라 구별될 수 있다.

표적 위험 유전자

하지만 왜? 과정과 영향을 받는 뇌 영역에서 이러한 차이를 결정하는 요소를 찾기 위해 Gordon과 그의 동료 Aylin Dincer 및 그들의 팀은 알츠하이머병에 대한 가장 중요한 유전적 위험 요소인 아포지단백-4(APOE-4)를 면밀히 조사했다. 실제로 혈중 지질 수치를 조절하는 역할을 하는 이 유전자 변종은 아밀로이드 플라크의 침착을 촉진하고 알츠하이머병의 위험을 최대 12배까지 증가시킬 수 있다.

그러나 이전에는 이 유전자가 영향을 받은 사람들의 뇌에 유해한 타우 피브릴을 축적하는 데 어떤 역할을 하는지, 그리고 이것이 뇌에서 알츠하이머의 공간 패턴에 영향을 미칠 수 있는지 명확하지 않았다. 이를 명확히 하기 위해 Dincer와 그녀의 동료들은 4년에 걸쳐 70세 전후의 피험자 350명의 뇌에서 증상, 아밀로이드 및 타우 분포, APOE-4 및 기타 알츠하이머 위험 유전자의 유전자 활동을 조사했다.

유전자 활동이 손상 패턴에 영향을 미침

결과:

APOE-4 및 기타 알츠하이머 위험 유전자는 뇌의 모든 곳에서 똑같이 활성화되지 않는다. 그들의 활동은 알츠하이머 치매가 처음으로 나타나는 곳에서 발견된다. "높은 APOE 유전자 발현 부위와 타우 피브릴 및 세포 손상 부위 사이에 밀접한 일치가 있었다"고 Gordon은 보고했다. 이들은 종종 전두엽, 측두엽, 해마 및 편도체였다. 정확히 대부분의 알츠하이머 환자의 전형적인 치매 증상을 담당하는 영역이다.

그러나 타우 침착과 유전자 활동의 패턴이 다른 환자도 있었다. Gordon은 "알츠하이머병의 전형적인 손상에 취약한 지역에는 근본적인 차이가 있는 것으로 보이며 이러한 차이는 개인의 유전적 구성에 의해 결정될 가능성이 높다"고 말했다. 유전자 변형의 어떤 조합이 상세하고 왜 아직 명확하지 않은지.

답변되지 않은 질문이 남아 있다.

Gordon은 "이질성은 알츠하이머병이 어떻게 그리고 왜 발생하는지에 대해 우리가 여전히 이해하지 못하는 것이 있음을 말해준다"고 말했다. "시각 장애가 있는 사람을 첫 번째 초기 징후로 볼 때 어떤 특정 유전자 서명이 이 국부적으로 특정한 뇌 손상 패턴을 유발하는지에 대한 의문이 생긴다." 따라서 그와 그의 팀은 위험 패턴이 왜 그리고 어떻게 알츠하이머의 유전자 활동은 환자를 구별한다.

유전자 발현의 개인차에 대한 보다 정확한 데이터 외에도 추가 연구의 출발점은 APOE-4 및 기타 유전자 변이의 복용량이 어떤 역할을 하는지에 대한 질문이다. 이 유전자 변이체의 사본. 이것은 또한 관련 위험에 영향을 미친다. 연구원들은 또한 APOE가 가장 활동적인 뇌 세포인 성상 세포를 자세히 살펴보고자 한다. 개별적으로 다른 분포가 뇌에서 알츠하이머 병소의 공간적 분포에 역할을 할 가능성이 있다.
(Science Translational Medicine, 2022; doi: 10.1126/scitranslmed.abl7646)
출처: 워싱턴 대학교 의과대학

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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