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- 뉴런 자체는 실제로 바이러스에 의해 쉽게 파괴되지 않는다.
- 뉴런 세포가 수용체 기반 메커니즘을 통해 감염될 수 없음을 확인.
- 신경 세포가 민감한 세포 유형과 함께 발생하면 코로나바이러스에 감염될 수 있다.
- 코로나바이러스는 뇌의 다른 세포 유형에서 뉴런으로 도달하는 나노터널을 사용

코로나바이러스는 뇌의 나노 터널을 사용한다.
세포 사이에 형성된 '화물 도로'는 SARS-CoV-2의 관문이 된다.

퀴즈가 풀렸을까?
코로나바이러스가 실제로 무감각한 뇌세포에 어떻게 침투할 수 있는지 오랫동안 불분명했다. 최근 연구에서 그들의 비법이 밝혀졌다. SARS-CoV-2는 신경 나노튜브를 사용해 뇌세포에 침투한다. 세포 사이의 이러한 연결선은 뉴런 내부로 직접 연결되어 병원체가 민감한 세포에서 실제로는 취약하지 않은 뉴런으로 이동할 수 있도록 한다. 또한 코로나바이러스는 이러한 나노 터널의 형성을 촉진하여 확산을 촉진한다. 

▲ 코로나 바이러스(파란색)는 뇌세포 사이에 나노 터널을 사용해 뉴런을 감염시킬 수 있다. © Anna Pepe/ Institut Pasteur

신경학적 증상은 SARS-CoV-2 코로나바이러스가 뇌와 신경계에도 영향을 미친다는 것을 보여준다. 많은 장기 코로나(Long-Covid) 환자는 인지 장애뿐만 아니라 기억력 및 집중력 장애로 고통받고 있으며, Neuro-Covid의 영향을 받는 일부 환자에서는 뇌 신진대사도 방해받는다. 뇌 오가노이드에 대한 연구는 이미 바이러스가 뉴런에서 증식할 수 있다는 것을 보여주었고, 코로나바이러스 입자는 코로나19로 사망한 환자의 뇌에서도 감지되었다.

코로나바이러스는 어떻게 뉴런에 들어가나?

문제는 코로나바이러스가 어떻게 뇌세포에 침투하느냐다. 코와 후각 신경은 뇌로 들어가는 진입점이지만 뉴런 자체는 실제로 바이러스에 의해 쉽게 파괴되지 않는다. 다른 많은 신체 세포와 달리, 바이러스가 침투하는 데 필요한 뉴런의 ACE2 수용체는 종종 누락되거나 극소수에만 존재한다. 파리에 있는 파스퇴르 연구소의 안나 페페와 동료들은 "따라서 바이러스가 어떻게 뇌에 퍼질 수 있는지 아직 명확하지 않다"고 설명했다. 

▲ 나노터널은 세포 사이의 직접적인 경로를 형성한다. © Pepe et al./ Science Advances, CC-by 4.0

이 질문을 명확히 하기 위해 팀은 새로운 경로를 따랐다. 그들은 세포간 나노터널이 어떤 역할을 할 수 있는지 조사했다. "나노터널은 세포 소기관, 아밀로이드 단백질 및 바이러스 입자와 같은 세포 화물의 직접 수송을 가능하게 하는 얇은 막질의 액틴 함유 도관이다"라고 연구자들은 설명했다. 이 터널은 연결된 세포의 내부로 연결되기 때문에 이러한 "화물 조각"은 먼저 세포 표면의 막 채널이나 수용체를 통과할 필요가 없다.

공동 배양의 감염

Pepe와 그녀의 동료들이 이제 알게 된 바와 같이 이것이 바로 코로나바이러스가 이용하는 것이다. 연구를 위해 그들은 먼저 SARS-CoV-2를 뉴런 세포 배양의 영양 용액에 첨가했다. 예상대로 바이러스는 뇌세포에 침투하지 못했다. ACE2 수용체 형태로 진입하는 포털이 없었다. "이것은 뉴런 세포가 수용체 기반 메커니즘을 통해 감염될 수 없음을 확인시켜준다"라고 팀은 설명했다.

▲ 이 이미지는 뉴런 사이의 나노 터널에서 움직이는 코로나바이러스를 보여준다. © Pepe et al./ Science Advances, CC-by 4.0

 

그러나 이것은 뉴런이 바이러스에 민감한 상피 세포와 함께 배양되었을 때, SARS-CoV-2 추가 24시간 후 뇌세포의 3분의 1이 이미 코로나 바이러스에 감염되었고, 48시간 후 최대 62%까지에 이르렀다. Pepe와 동료들은 "신경 세포가 민감한 세포 유형과 함께 발생하면 코로나바이러스에 감염될 수 있다“고 설명했다.

나노터널을 통한 공격

추가 분석은 나노터널이 서로 다른 세포 사이에 형성되었음을 보여주었다. 이들에서 연구자들은 완전한 바이러스 입자와 단백질에 의해 형성된 SARS-CoV-2 복제 복합체를 모두 검출할 수 있었다. 따라서 코로나바이러스는 이러한 세포 터널을 사용하여 취약하고 감염된 세포에서 정상적으로 접근할 수 없는 세포 유형으로 이동할 수 있다.

이러한 직접적이고 수용체와 무관한 수송은 연구원들이 항체로 모든 ACE2 도킹 부위를 차단한 보충 테스트에서도 확인되었다. 48시간 후 나노터널이 침투한 공동 배양에서는 처리되지 않은 대조군 배양에서와 마찬가지로 많은 뉴런이 코로나바이러스에 감염되었다. Pepe와 그녀의 팀은 "이는 SARS-CoV-2가 세포 간 직접적인 접촉을 통해 비허용 세포에 침투할 수 있음을 확인시켜준다"라고 말했다.

▲ 그림 4. SARS-CoV-2 바이러스 입자는 TNT를 통해 허용 세포 사이에 퍼진다. (A) 공여자 감염된 Vero E6 세포를 대조 조건(중화 항체 없음) 및 (B) 중화 조건 하에서 Vero E6 mCherry 수용체와 1:1 비율로 공동 배양에 넣었다. (B) 기증자 감염된 Vero E6 세포는 Vero E6 mCherry 수용체 세포와 공동 배양되기 전에 항-SARS-CoV-2 IgG C3 235와 함께 배양되었다. 배양 48시간 후 공동 배양물을 고정하고 항-N 항체(Ab)로 면역염색하여 SARS-CoV-2를 검출했다. 세포질은 CellMask Blue로 표지 (C) 24시간 및 48시간에 공동 배양에서 전달된 항-N 반점의 평균 백분율을 보여주는 그래프, 중화 항체로 처리되지 않고 처리됨. 흰색 화살표는 SARS-CoV-2 anti-N 신호를 나타내고 노란색 화살표는 TNT를 가리킨다. 클릭률, 제어. (D) Vero E6 mCherry 세포를 기증자 감염된 Vero E6 세포에서 유래한 상등액과 함께 배양했다. (E) Vero E6 mCherry 수용체 세포 위에 첨가되기 전에 기증자에 감염된 Vero E6 세포의 상청액을 항-SARS-CoV-2 IgG C3 235와 함께 배양하여 바이러스 입자를 중화했다. 48시간의 인큐베이션 후, 분비 샘플을 고정하고 항-N. (F) 24시간 및 48시간의 분비 실험에서 수용체 세포에 함유된 항-N 반점의 평균 백분율을 나타내는 그래프, 중화 항체 처리 여부. (G) 각 조건의 상층액을 수집하여 초점 형성 분석 적정 프로토콜을 사용하여 바이러스 중화를 평가했다. 스케일 바, 20μm(A, B, D 및 E). (출처: 관련논문 Tunneling nanotubes provide a route for SARS-CoV-2 spreading / Science Advances)

세포 터널은 면역 체계로부터 바이러스를 보호한다.

따라서 이러한 결과는 코로나바이러스가 우리의 뇌세포에도 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 설명할 수 있다. 분명히, 그것은 뇌의 다른 세포 유형에서 뉴런으로 도달하는 나노터널을 사용한다. 뿐만 아니라 테스트에서 알 수 있듯이 바이러스는 이러한 연결 터널의 형성을 촉진하고 터널을 더 안정적이고 길게 만든다. 감염된 혼합 배양에서 나노터널을 통해 결합된 세포의 비율은 연구자들이 발견한 바와 같이 두 배가 되었다.

▲ 그림 5. SARS-CoV-2 감염은 감염된 Vero E6 세포 사이의 TNT 수를 증가시킨다. (A) 감염되지 않은 Vero E6 세포 사이의 TNT를 보여주는 공초점 현미경 사진. (B) SARS-CoV-2에 감염된 Vero E6 세포 사이의 TNT를 보여주는 공초점 현미경 사진. SARS-CoV-2를 검출하기 위해 Anti-N 면역염색이 수행된다. 세포질과 TNT는 CellMask Blue로 표지되었다. 노란색 화살표는 Vero E6 셀 사이의 TNT를 나타낸다. 빨간색 화살표는 TNT와 관련된 SARS-CoV-2 신호를 나타낸다. (C) 감염되지 않은 Vero E6 세포와 SARS-CoV-2에 감염된 Vero E6 세포 간의 TNT 연결 세포 비율을 보여주는 그래프. TNT 연결 비감염 Vero E6 세포의 평균 백분율: 13.95% ± 2.46. TNT 연결 SARS-CoV-2 감염 Vero E6 세포의 평균 백분율: 44.69% ± 1.96(***P = SARS-CoV-2 감염 Vero E6 세포 대 감염되지 않은 Vero E6 세포의 경우 0.0006, n = 3). (D) SARS-CoV-2에 감염된 Vero E6 세포 사이의 TNT를 보여주는 공초점 현미경 사진 및 3D 렌더링; SARS-CoV-2를 검출하기 위해 항-S 면역염색을 수행했다. 세포질과 TNT는 CellMask Blue로 표지되었다. 노란색 화살표는 감염된 Vero E6 세포 사이의 TNT를 나타낸다. 녹색 화살표는 TNT와 관련된 SARS-CoV-2를 나타낸다. (E) CellMask Blue로 표지된 SARS-CoV-2에 감염된 Vero E6 세포 사이의 TNT를 보여주는 공초점 현미경 사진. SARS-CoV-2를 검출하기 위해 Anti-N(633) 및 anti-S(488) 면역염색을 수행했다. 노란색 화살표는 감염된 Vero E6 세포 사이의 TNT를 나타낸다. 흰색과 녹색 화살표는 TNT 내부의 SARS-CoV-2 입자를 나타낸다. 스케일 바, 15μm(A, B 및 E) 및 10μm(C).(출처: 관련논문)

"요약하면, 우리는 SARS-CoV-2가 나노 터널을 빼앗아 연결된 세포를 통해 퍼질 수 있음을 보여준다"라고 Pepe와 그녀의 동료들은 기술했다. "이 세포간 경로는 Covid-19의 발병기전에 기여할 수 있고 또한 바이러스가 민감하지 않은 신경 세포에 접근할 수 있도록 한다.“

그리고 코로나바이러스는 다른 것에서 이익을 얻는다. 이 나노 터널에서 바이러스는 우리의 면역 체계에 보이지 않는다. 이러한 숨겨진 경로는 SARS-CoV-2가 면역 체계를 회피하고 이러한 조직에 더 오래 머무르는 것을 더 쉽게 만들 수 있다.
(Science Advances, 2022, doi: 10.1126/sciadv.abo017)
출처: 파스퇴르 연구소

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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