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- 양전자 방출 단층촬영(PET)을 변형해 4개국 1612명의 피시험자 뇌에서 단백질 실의 분포 스캔
- 알츠하이머 환자의 뇌에서 타우 섬유소 분포가 예상되는 시간 패턴을 따르지 않았다.
- 아형 1과 2는 중간 과정을 보였고, 정신 저하는 아형 4에서 특히 빠르게 진행
- 이 결과는 전형적인 알츠하이머병이 병리학적 단위로 존재한다는 가정을 반박한다.

알츠하이머병의 네 가지 아형이 확인됐다.
타우 단백질의 분포는 다양한 증상과 예후를 유발한다.

놀라운 발견 :
연구원들이 알츠하이머 치매에서 네 가지 다른 유형을 확인했다.
이들은 뇌에서 질병을 유발하는 타우 단백질의 분포를 보여주지만 다른 증상 및 예후와도 관련이 있다. 이러한 하위 유형의 조기 발견은 환자를 더 잘 진단하고 보다 표적화된 방식으로 치료하는 데 도움이 될 수 있다. 연구자들이 최근 Nature Medicine 저널에 보고한 내용이다.

▲ 뇌에서 질병을 유발하는 타우 단백질의 분포에 따라 알츠하이머 병의 네 가지 아형을 구별 할 수 있으며, 이는 다른 증상과 과정도 보여준다. © Jacob Vogel

알츠하이머병은 노년기에 가장 흔한 신경 질환이지만 그 원인이나 신경 생리학적 근거는 완전히 설명되지 않는다. 정신적 쇠약은 뇌에 있는 응집된 아밀로이드-베타-단백질의 출현과 밀접한 관련이 있는 것으로 보인다. 그러나, 이러한 플라크에 대한 제제는 지금까지 뉴런의 점진적인 사멸을 예방하는 데 실망스러웠다.

신경 섬유의 분포 비교

한편, 뇌세포에 섬유상 타우 단백질의 축적이 뉴런의 분해를 가속화 시킨다는 증거도 증가하고 있다.
"현재의 가설에 따르면, 아밀로이드 베타와 타우는 개별적으로든 함께든 이 질병과 그 진행의 원인이 되는 요인이다"고 몬트리올에 있는 McGill 대학의 제이콥 보겔(Jacob Vogel)과 그의 동료들은 설명한다.

이 타우 단백질을 면밀하게 조사한 결과 잠재적으로 중요한 발견이 이루어졌다.
연구를 위해 그들은 양전자 방출 단층 촬영(PET)의 특별한 변형을 사용해 4개국에서 온 1,612명의 피시험자 뇌에서 단백질 실의 분포를 스캔했다. 그런 다음 적응 알고리즘을 사용해 이미지에서 타우 단백질의 눈에 띄는 패턴을 찾았다.

▲ 뇌세포에 섬유상 타우 단백질의 축적이 뉴런의 분해를 가속화 시킨다는 증거도 증가하고 있다.

타우 분포의 네 가지 변형

놀라운 결과는 알츠하이머 환자의 뇌에서 타우 섬유소 분포가 예상되는 시간 패턴을 따르지 않았다는 것이다. 이러한 소위 Braak-단계 후, 단백질 실은 먼저 측두엽의 기저부로 퍼진 다음 신피질의 연관 영역을 통해 대뇌 피질의 감각 및 운동 영역으로 침투해야 한다.
그러나 이 패턴은 PET 스캔에서 확인할 수 없었다.

대신 알고리즘은 뇌 스캔에서 타우 단백질 분포의 명확하게 구별할 수 있는 네 가지 패턴을 식별했다. “우리의 이전 가정과는 달리 병리학적 타우 단백질의 축적은 4가지 다른 아형을 따르는 것 같다”고 Vogel은 말했다. "이는 알츠하이머가 예상보다 더 이질적이며 '전형적인' 알츠하이머병의 개념을 재평가해야 함을 시사한다.”

알츠하이머 아형의 증상 및 빈도

연구자들은 2년에 걸친 환자에 대한 추가 검사에서 발견했듯이, 4가지 타우 하위 유형이 영향을 받은 사람들의 증상에 반영된다.
룬드대학의 공동 저자 오스카 한손(Oskar Hansson)은 "뇌의 다른 부위가 영향을 받기 때문에 환자들은 그에 따라 다른 증상과 예후를 보인다"고 설명했다.

아형 1은 측두엽 내에서 타우-원섬유의 확산을 특징으로 하며 주로 뚜렷한 기억 문제를 유발한다. 그러나 나머지 뇌 기능은 영향을 덜 받는다. 이 유형은 조사된 알츠하이머 환자의 33%에서 발생했으며, 대부분은 알츠하이머 위험 유전자 APOE4를 가지고 있었다.

반면에 아형 2에서는 타우 단백질이 피질 전체에 분포돼 있지만 우반구에 약간 축적된다. 이 변종의 영향을 받는 사람들의 약 18%는 기억력 결함이 적지만 행동을 계획하고 수행하는 능력과 같은 소위 실행 기능에 더 큰 문제가 있다. 평균적으로 이 아형을 가진 환자는 더 젊고 APOE4 유전자의 보균자가 될 가능성이 적다.

아형 3은 알츠하이머 환자의 약 30%에 영향을 미치며 대부분은 노인이다.
타우 단백질 실은 일반적으로 시각 피질에 집중되어 있다. 이것은 광학 및 공간 인상의 처리를 방해하고 환자는 자신의 방향을 맞추고 모양, 윤곽, 거리 또는 움직임을 인식하고 구별하는 데 어려움을 겪는다.

아형 4에서 타우 원섬유는 뇌 전체에 분포하지만 주로 왼쪽 반구와 왼쪽 측두엽에 축적된다. 영향을 받은 사람들은 기억력 문제로 고통을 덜 겪지만 일반적인 정신적 쇠퇴가 뚜렷하고 언어 문제가 자주 발생한다. 이 변종은 사례의 19%에서 발생했다.

▲ 영역 비교. 총 피질 타우에 대한 조정 후 모든 ROI에서 평균 타우 -PET 신호 (tau-Z) 비교. 값 0은 해당 하위 유형의 평균 피질 타우 Z- 점수에 비례하는 지역 타우 Z- 점수를 나타낸다. 왼쪽 패널은 왼쪽 반구를 나타내고 오른쪽 패널은 오른쪽 반구를 나타낸다. 값은 +/− SEM을 의미. (출처: 관련논문 Four distinct trajectories of tau deposition identified in Alzheimer’s disease)

치매 진행의 차이

735명의 다른 환자에 대한 추가 장기 데이터가 밝혀 졌듯이 네 가지 알츠하이머 아형은 예후 및 질병 진행 측면에서도 다르다. Vogel과 그의 팀은 "아류 유형 3을 가진 개인은 다른 모든 아류 유형보다 훨씬 더 느리게 분해됐다"고 보고했다.

아형 1과 2는 중간 과정을 보였고, 정신 저하는 아형 4에서 특히 빠르게 진행됐다.
과학자들에 따르면, 이러한 특정 하위 유형은 알츠하이머 치매와 그 증상에 대한 완전히 새로운 그림을 그린다. "그들은 전형적인 알츠하이머병이 병리학적 단위로 존재한다는 가정을 반박한다"고 그들은 설명한다. 대신 18~30%의 아형 비율은 알츠하이머병이 한 가지 특징에 의해 지배적이지 않지만 유사한 공통 아형이 여러 개 있음을 시사한다.

진단 및 치료에 중요

Hansson은 “이 지식은 알츠하이머병 환자를 검사하고 치료하는 의사에게 중요하다”고 말한다. 일반적인 실패와 증상을 더 잘 인식하는 데 도움이 될 수 있기 때문이다.
또한 아형을 아는 것은 치매의 진행을 예측하고 치료를 최적화하는 데 도움이 될 수 있다. Hansson은 "4가지 하위 유형이 서로 다른 치료에 다르게 반응하는 것도 생각할 수 있다"고 말했다.

추가 연구는 이제 이러한 결과를 검토하고 배경에 대한 추가 정보를 제공해야 한다.
Vogel과 그의 동료들은 “향후 연구는 유전적, 세포적 요인 뿐만 아니라 이러한 아형의 발현에 영향을 미치는 발달 단계를 확인하기 위해 노력해야 한다”고 강조했다.
(Nature Medicine, 2021; doi: 10.1038/s41591-021-01309-6)

출처 : Lund University

[더사이언스플러스=문광주 기자]

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